博药直播回顾：高毒高活性产品在GMP交叉污染风险控制中的要点

来源：博药公众号

(资料图)

高毒高活性产品由于其自身固有的特性，在生产时能否共线以及共线时从哪些方面控制交叉污染一直是个严肃且重要的问题。

在临床早期试生产以及正式生产时，从经济效益出发，首先要考虑的问题就是能否和现有其他产品进行共线生产的问题，若处理不得当，问题将扩展至对患者安全的威胁，故产品共线问题在药品生产的各个阶段都饱受关注，其中对于高毒高活性产品共线相关问题的热度更是高居不下。

近日，博腾股份清洁SME赵成刚在直播过程中根据国家药品监督管理局食品药品审核查验中心所颁布的《药品共线生产质量管理指南》第四章第一节第五点中的某些激素类、细胞毒性类、高活性化学药品共线问题为我们进行更深入的解读。

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法规对高毒高活性产品共线生产的要求

首先，关于高毒高活性产品共线生产所需要遵循的最基本原则，也是最底线的原则，就是法律，无论何种情况下，法律法规中的相关规定是不可挑战的红线原则。

国际机构及组织的指南及指导原则包括：

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高毒高活性产品共线生产的关注要点

对于高毒高活性产品共线生产普遍存在的一些问题，赵成刚老师做了总结：

1) 对风险认知不足

对风险管理没有认识，过分流于形式；现场管理松懈，存在违反GMP的缺陷较多。

2) 缺乏专业的设计

设施、厂房布局不科学，设备原理不支持共线；气流分布污染风险严重。

3) 过分依赖验证

用验证结论代替必要的质量管理和质量控制措施，但验证的科学性和合理性存疑。

针对这些问题，他强调了高毒高活性产品共线生产要遵循的原则，并详细介绍了相关要求以及关注要点，还解释了常见问题——职业卫生和质量管理的差异，解答了大家在实际共线生产时采用何种数值进行评估的疑问。

1) 红线原则

凡是法律、法规、规章和国家标准明确使用独立或专用的厂房、设施、设备的，持有人和药品生产企业应当按照法律法规要求执行。同时给出了具体的例子：如规定必须专线的高致敏性的产品——青霉素等。

2) 当药品具有如下风险时，需要专用设施或设备进行生产

毒理学评价得出的科学数据不支持交叉污染风险可控的；无法通过清洁验证证明清洁方法有效性的，如毒理学评价得到的相关残留限度不能通过已验证的分析方法检出；污染和交叉污染风险不能通过技术措施和/或操作过程及流程管理得到充分控制的。

3）高毒高活性产品共线生产的要求

生产性激素类避孕药品，必须使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备，并与其 他药品生产区严格分开；在特殊情况下（如采用特殊工艺和设备、市场需求量小、罕见病用药等），某些激素类、细胞毒类、高活性化学药品不可避免共用同一生产设施和设备生产的，应当采取特别防护措施；药品生产企业应当基于科学和风险，使用具有科学性和代表性的工具。

高毒高活性产品共线生产的关注要点

1) 应当首先考虑药品中是否含有DNA反应性（致突变）杂质；

2) 对于均为高毒高活性多产品特殊情况下需要进行共线生产的，应在生产过程中采取特殊的预防和控制措施；

3) 不建议高毒高活性产品与其他非高毒高活性的产品共线生产；

4) 如果对于产品（原料药和制剂）毒性未知，但基于科学和经验分析其有可能为潜在的高毒性或极高毒性的产品，共线生产管理建议按照高毒高活性产品处理。

职业卫生和质量管理的差异点对比

1) 职业接触限值(Occupational Exposure Limit，OEL)：职业接触限值(Occupational Exposure Limit，OEL)是职业性有害因素的接触限制量值，指劳动者在职业活动过程中长期反复接触对机体不引起急性或慢性有害健康影响的容许接触水平。化学因素的职业接触限值可分为时间加权平均容许浓度、最高容许浓度和短时间接触容许浓度三类。

2) 基于健康的暴露限度（Health-Based Exposure Limits, HBEL）：HBEL 应该计算为每日可接受暴露量（ADE）或每日允许暴露量（PDE）。这些值之间能够有效比较，并且代表着对任何给药途径下终生摄入低于等于该剂量时不可能导致不良反应的日暴露值的估测 。

3) 每日允许暴露量（ Permitted Daily Exposure, PDE）：指药物或产品每日可接受的最大摄入量，PDE 是由大多数相关动物研究中的未观察到作用水平（NOEL）或观察到作用的最低水平（LOEL）得出的，具体的计算方法和评估方法参照ICH Q3C。

4) 每日可接受暴露量（Acceptable Daily Exposure , ADE）：是在对健康不产生副作用的前提下，患者在终生时长内每天可以暴露于该物质的浓度限度。

5) OEL和PDE的评估

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高毒高活性产品共线的评估与控制

赵成刚老师指出关于高毒高活性产品共线首先要解决的问题就是如何评估所生产的产品是否为高毒高活性产品，基于此才能考虑后续的共线生产问题，故而在以下部分为大家展示了如何判定药品生产危害等级以及如何对高毒高活性产品分类分级。

药品生产危害等级判定的原则

在条件允许的情况下首先选择使用基于健康的暴露程度（HBEL）值（如ADE和PDE）的方法来进行药品共线生产的风险评估，而判断是否是高毒高活性产品以及计算产品的HBEL时基于以下流程进行：

在使用PDE或ADE值时，按照以下危害递增原则建立标准并对产品进行评估：

若由于某种原因，无法获得HBEL值时，考虑使用药品职业接触限值（OEL）的方法进行药品共线生产的风险评估，同时参考以下示意图进行OEL值和HBEL值的换算。

但值得注意的是，此换算表仅供参考，实际应用时要结合不同产品的毒理信息背景。

高毒高活性产品的分类分级

由于评估产品是否为高毒高活性产品用到的数值（PDE或OEL）是连续的状态，所以很难界定一个确切的数值作为评估的分界线，所以要结合企业现有的控制措施来判断是否为高毒高活性产品。

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共线风险评估的流程简介

多产品共用设施上交叉污染的四种模式包括：残留，机械转移，空气传播以及混淆。

通过决策树的方式可直观地看到何种情况需要进行专线生产，何种情况可以共线生产。共线风险评估所考虑的因素与上文所提到的药品生产中产生污染和交叉污染的途径紧密相连，并以此为考察点进行评估。以下为共线风险评估决策树：

为了让大家更透彻地了解如何有效控制药品污染与交叉污染，在直播的最后部分，赵成刚老师为大家展开讲述了药品生产中产生污染和交叉污染的途径，以及如何对药品共线进行风险评估，从哪些方面避免产生交叉污染。值得注意的是，在无法确保没有交叉污染的情况下，应采用专线生产。

综上，对于高毒高活性产品的评估以及共线风险的评估应严格遵守法律规定及相关要求，保证所生产流程的合理性以及共线生产产品的安全性是最基本的原则。

作者：北北

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